Подготовка к криопереносу эмбрионов: какой метод лучше

В последние 30 лет криопрограммы ЭКО вызывают к себе повышенный интерес. Они дают возможность женщинам с меньшими затратами достичь беременности в нескольких циклах. Для многих пациенток это уникальный шанс остановить биологические часы и родить ребенка в позднем возрасте. Залогом успеха такого лечения является грамотная подготовка к криопереносу эмбрионов, проведенная с учетом последних достижений и рекомендаций.

Содержание

Криопрограмма: что, когда, зачем
Основные условия успеха криопрограммы
Техники подготовки эндометрия
Подготовка к криопереносу в естественном цикле
Схема естественного цикла:
Спонтанный или модифицированный?
Подготовка к криопереносу в искусственном цикле
Схема искусственного цикла:
С агонистами GnRH или без них?
Какой метод выбрать?
4 причины предпочесть криоперенос “свежему” циклу
Заключение

Криопрограмма: что, когда, зачем

Криоперенос — это новейшая оптимизированная технология в ЭКО-лечении. Она предполагает введение в матку женщины замороженных-”размороженных” эмбрионов (собственных или донорских), полученных в предыдущем ЭКО-цикле. Это позволяет повысить кумулятивную частоту беременности, сохранив одновременно здоровье, время и деньги пациентки.

Воспользоваться криопрограммой рекомендуется в следующих случаях:

для сегментации цикла ЭКО при риске гиперстимуляции, которая может обернуться тромбоэмболией, нарушением процесса имплантации, изменением сосудистых реакций хориона, прерыванием беременности (для некоторых стран, например Японии, сегментация ЭКО-цикла — нормальная практика, которой подвергаются все пациентки во избежание угроз “свежего” цикла; Минздрав РФ в 2018 году тоже взял курс на эту технологию, введя в медпрактику криоперенос по ОМС);

при недопустимо высокой концентрации прогестерона (> 4,5 нмоль/л) в день инъекции ХГЧ, что снижает более чем в два раза вероятность беременности в результате сдвига имплантационного окна из-за преждевременной трансформации эндометрия;

в связи с выявлением в процессе стимуляции яичника гидросальпинкса — патологии, вызванной развитием спаек в брюшине, из-за чего в маточных трубах скапливается жидкость (имеющая воспалительный характер), которая перемещается в матку и может привести к гибели эмбриона (при данном диагнозе необходимо сначала произвести удаление трубы, после чего осуществляется криоперенос);

при плохом росте эндометрия в “свежем” цикле;

из-за острого заболевания (герпесвирусной инфекции, ОРВИ и др.);

при намерении семейной пары обзавестись детьми в более позднем возрасте, когда яичники женщины “состарятся”, а замороженные эмбрионы останутся так же хороши, как и в молодости;

по причине предстоящего онколечения, которое может оказать негативное влияние на фолликулярный аппарат яичников;

при необходимости подвергнуть сложному тестированию кариотип эмбриона, что может потребовать немало времени.

Основные условия успеха криопрограммы

Процедура криопереноса не допускает пренебрежения ни одной деталью. Здесь каждая мелочь требует внимания и обдумывания. К главным же факторам успешности метода относятся:

Обоснованный выбор криопротокола (более перспективным признается витрификация — метод мгновенного криосохранения).
Надежность крионосителя (соломинки или другого вида контейнера).
Хорошее или отличное качество криоконсервируемых эмбрионов.
Высокотехнологичное лабораторное оснащение.
Квалификация эмбриолога, обладающего навыками эффективной заморозки и “оттаивания” эмбрионов.
Резервы фертильности организма пациентки, напрямую зависящие от возраста (если до 35 лет вероятность наступления беременности — около 45-50 %, то к 41-42 годам она снижается до 20-22 %, а позже не достигает и 10 %).
Грамотно выбранная тактика подготовки эндометрия.

Последний — клинический — фактор успеха определяется профессионализмом врача-репродуктолога.

Техники подготовки эндометрия

Во время менструального цикла под воздействием меняющегося гормонального фона происходит ремоделирование эндометрия, как структурное, так и функциональное. В соответствии с этим, меняется и его восприимчивость к имплантации эмбрионов. Если все идет своим чередом, без сбоев, то имплантационное окно — состояние максимальной рецептивности слизистой матки — открывается примерно на 6-8 сутки после выброса ЛГ.

На какой день цикла делают криоперенос? Дата ключевой процедуры в ЭКО-программе должна приходиться на момент совпадения по времени развития эмбриона и эндометрия. Такая синхронизация существенно умножает шансы на беременность.

Подготовку слизистой матки проводят как в натуральном (спонтанно развивающемся) месячном цикле, так и в гормонально индуцированном. Криоперенос в естественном цикле, как и в искусственном, могут отменить по следующим причинам:

из-за преждевременной спонтанной овуляции;

вследствие недостаточной степени зрелости доминантного фолликула;

ввиду недостаточного развития эндометрия.

Рассмотрим особенности и преимущества каждого из методов.

Подготовка к криопереносу в естественном цикле

Эндокринологическая подготовка эндометрия в данном случае опирается на использование собственных стероидов фолликулярного пула пациентки. В этом протоколе время для переноса эмбрионов определяется либо спонтанным выбросом ЛГ, либо овуляцией, индуцированной путем введения ХГЧ.

Уровень ЛГ 1-2 раза в день контролируется исследованиями крови или мочи либо с помощью ультразвукового мониторинга. Овуляция происходит через 36-40 часов после повышения концентрации ЛГ крови. Через 21 час после этого увеличивается ЛГ мочи. Успех натурального цикла зависит от точной фиксации времени овуляции и корректной оценки восприимчивости эндометрия.

Однако регистрация времени спонтанного всплеска ЛГ является проблематичной из-за изменчивости порогового показателя данного гормона. Это приводит к 30 % риска ложноотрицательного результата.К тому же, в естественном цикле всегда есть опасность незапланированной овуляции.

Подобные проблемы осложняют процесс регулирования времени размораживания и переноса эмбрионов. Когда возникает неожиданная ранняя овуляция, цикл обычно отменяется. Как показали исследования (Fatemi H. M. и др., 2010), это происходит в 7-12 % естественных циклов.

Избежать трудностей ЛГ-наблюдений и неожиданной овуляции позволяет индукция овуляции посредством введения ХГЧ. Во время такого модифицированного натурального цикла, вместо измерения ЛГ, регулярно отслеживают приближение овуляции с помощью УЗИ-контроля.

Когда доминантный фолликул достигает 18-миллиметрового диаметра, вводят ХГЧ. Через 36-38 часов после этого наступает овуляция. В спонтанных или модифицированных натуральных циклах криоперенос выполняется через 3-5 дней после овуляции.

Схема естественного цикла:

с помощью УЗИ ведется тщательный мониторинг роста собственного фолликула пациентки и толщины эндометрия;

примерно на 12-й день, когда диаметр фолликул вырастает до 18 мм, пациентке производится инъекция ХГЧ;

после инъекции ХГЧ назначают препараты прогестерона;

через 3-5 суток проводят перенос замороженного-”размороженного” эмбриона.

Спонтанный или модифицированный?

В исследованиях, сравнивающих два варианта естественного цикла, не было выявлено никаких различий между этими тактиками в отношении клинической беременности и живорождения. (Weissman A. и др., 2011; Chang E. M. и др., 2011). Было доказано, что лютеиновая поддержка положительно влияет на результаты, связанные с пролонгированием беременности (Tomas C. и др., 2012).

Стоит отметить, что в модифицированном естественном цикле требуется меньшее количество лабораторных анализов для определения времени введения ХГЧ. Поэтому он более прост как для врача, так и для пациента.

Преимущество обоих вариантов заключается в отсутствии гормональной стимуляции благодаря физиологическому созреванию собственных фолликулов. Недостатком является трудность контролируемости процесса, требующая в любом случае высокой квалификации и опытности репродуктолога.

Подготовка к криопереносу в искусственном цикле

В качестве альтернативы естественному циклу часто используется метод подготовки эндометрия путем экзогенного введения препаратов эстрогена и прогестерона (иногда с агонистом GnRH). К криопереносу с заместительной гормонотерапией (ЗГТ) в искусственном цикле прибегают преимущественно в тех случаях, когда у женщин имеются проблемы с собственной овуляцией.

Последовательным введением препаратов эстрогена и прогестерона достигают имитирования эндокринного состояния слизистой матки в естественном цикле. Назначение эстрогена в начале цикла вызывает развитие эндометрия при подавлении созревания доминантного фолликула.

Когда эндометрий достигнет толщины 7-8 мм (что определяется с помощью УЗИ), к инициированию секреторных изменений подключают препараты прогестерона. Таким образом делается попытка сымитировать физиологический эстроген-прогестероновый переход к фертильной фазе цикла.

Наиболее широко используемыми формами эстрадиола являются пероральная или трансдермальная. Уровни эстрадиола в сыворотке и толщина эндометрия не различаются в обоих вариантах применения (Hancke K. и др., 2012).

Наиболее распространенными препаратами прогестерона являются натуральный или микронизированный. Первый вводится внутримышечно, второй назначают вагинально. Применение каждого из них целесообразно между 14-м и 26-м днями цикла. Время для “оттаивания” и переноса эмбрионов при искусственной подготовке эндометрия планируется в соответствии с началом поддержки прогестероном.

Схема искусственного цикла:

в начале цикла — на 4-й день — назначаются препараты эстрогенов и производится мониторинг роста эндометрия;

как только толщина слизистой матки достигает не менее 7-8 мм (обычно на 14-е сутки при 28-дневном менструальном цикле), вводят препараты прогестерона;

на 3-5-е сутки после начала введения прогестерона проводится криоперенос;

с 12-й недели беременности постепенно снижают дозировки вводимых гормональных препаратов;

к 16-й-20-й неделе беременности намечают полную отмену ЗГТ (с этого времени функцию секреторного органа берет на себя плацента).

Экзогенная поддержка эстрогеном и прогестероном не гарантирует полного подавления гипофиза. Другими словами, остается риск преждевременного развития доминирующего фолликула. Он также может подвергнуться спонтанной лютеинизации, что приведет к раннему воздействию прогестерона на эндометрий и, следовательно, неправильным расчетам времени оттаивания и переноса.

По этим причинам в протокол лечения в искусственном цикле могут быть добавлены агонисты GnRH. Введение их на 21-23-й день снизит уровень активности гипофиза, чтобы предотвратить неконтролируемое развитие фолликулов. Необходимость в предотвращении собственной гормональной стимуляции возникает в следующих случаях:

при снижении овариального резерва и частом появление фолликулярных кист для приведения в норму яичников;

в донорских программах, когда необходимо синхронизировать циклы реципиента и донора.

С агонистами GnRH или без них?

Оба варианта искусственного цикла не достаточно физиологичны из-за экзогенного введения лекарственных средств. Однако они практичны и удобны в применении как для врачей, так и для пациентов. Что касается общих показателей беременности, то разницы между ними не выявлено (El-Toukhy T. и др., 2004).

Какой метод выбрать?

Нельзя не признать, что криоперенос на ЗГТ, по сравнению с натуральным циклом, является более контролируемым процессом. Это особенно важно при кистозных образованиях и сниженном овариальном резерве.

Если сравнивать результативность методов, то проведенные исследования не дают возможности ответить на вопрос, какой из них предпочтительней. В доказательство можно привести серию научных наблюдений:

в 2013 году Groenewoud E.R. и группа его коллег сделали мета-анализ 9 серьезных исследований: 8 ретроспективных (включавших 8152 цикла) и одно рандомизированное контролируемое (на основе 111 циклов); ученые не нашли различий между натуральными и искусственными циклами в отношении клинической беременности (ОР 1,2, 95% ДИ 0,86-1,6), постоянной беременности (ОР 1,2, 95% ДИ 0,95-1,5) или живорождения (ОР 1,2, 95% ДИ 0,93-1,6); было выяснено, что полное секреторное контролирование не может быть гарантировано в искусственных циклах: ранняя лютеинизация возможна в 5% случаев;

уровни эстрадиола выше в искусственных циклах, чем в естественных, и, следовательно, эндометрий, как было установлено (van Keep PA. и др, 1982), является более “толстым” в искусственных циклах; однако в некоторых исследованиях такая разница не была обнаружена (Tomás C. и др., 2012);

Adams S.M. и его коллеги в 2004 году пришли к выводу, что высокие уровни экзогенного эстрадиола вызывают повреждение эндометрия и отклонения в окне имплантации (в широком смысле это основная проблема в методах ЭКО); однако, если бы это наблюдение было столь критично, в искусственных циклах ожидались бы низкие результаты беременности из-за высоких уровней эстрадиола, но такой отрицательный эффект не проявляется (Gelbaya T.A. и др., 2006);

установлено, что показатели беременности и рождаемости не зависят от того, каким препаратом была индуцирована подготовка эндометрия: чМГ или экзогенными эстрогеном и прогестероном у пациентов с СПКЯ либо ановуляцией; хотя тонкий эндометрий чаще наблюдался в циклах, индуцированных чМГ (Yu J. и др, 2015);

исследование Devlieger R и его коллег, проведенное в 2003 году, показало, что долгосрочное применение агонистов GnRH до ЭКО / ИКСИ у бесплодных женщин с эндометриозом или аденомиозом значительно увеличивает шансы на беременность, что может быть справедливо для циклов криопереноса;

в исследовании 2013 года Niu Z. и группа ученых вводили пациенткам агонист GnRH в сочетании с эстрогеном и прогестероном, в результате чего показатели имплантации (32,56%), клинической (51,35%) и пролонгированной (48,91%) беременности оказались значительно выше, чем у пациенток, которым вводили только эстроген и прогестерон (16,07%, 24,83% и 21,38% соответственно).

Таким образом, трудно определить однозначно, какой метод лучше подходит для подготовки эндометрия. Все существующие на сегодняшний день техники оказываются одинаково успешными в отношении показателей беременности. Поэтому выбор между естественным и искусственным циклом необходимо делать на основе лабораторных анализов, рекомендаций врача и возможностей пациента.

4 причины предпочесть криоперенос “свежему” циклу

ЭКО с криопереносом — это упрощенная программа лечения без индукции суперовуляции, избавляющая от риска СГЯ.
Если в “свежем” цикле повышенный прогестерон в день введения ХГЧ может снизить восприимчивость эндометрия, то при криопереносе это не оказывает никакого влияния на шансы забеременеть.
Криопрограммы не повышают пороков развития детей (по этому показателю криоперенос не отличается от “свежего” ЭКО-цикла).
Крупнейший мета-анализ 2012 года, исследовавший 3152 криоцикла и 6308 “свежих”, выявил, что при криопереносе снижаются риски мертворождения, преждевременных родов, низкого веса ребенка и его подверженности болезням.

Заключение

ЭКО с криопереносом — это программа, выгодная для всех ее участников. Для женщины она является более удобной и безопасной, для семьи — более рентабельной; для репродуктолога — более контролируемой.

Грамотно выбранная тактика подготовки эндометрия создает оптимальные условия для имплантации эмбрионов и продолжительной беременности. Главный же результат криопрограммы — появление на свет малыша с нормальными перинатальными показателями.

Подготовка к криопереносу эмбрионов: условия и тактики